今天，新药研发普遍面临高风险、高投入、长周期三个主要挑战，如何最大限度地降低以上风险和不确定性，这背后是否也存在遵循“第一性原理”的破题之道？
徐华强博士，凯思凯迪创始人、中科院受体结构与功能重点实验室/中科院上海药物所药物靶标结构与功能中心主任，长期从事核受体和G蛋白偶联受体（GPCR）的结构研究与药物开发。作为知名的结构生物学家，徐华强博士带领团队解析了人体近1/3核受体和一系列重要GPCR的三维结构，在国际知名学术期刊上发表研究论文260余篇，其中Cell、Nature、Science共30余篇；获得专利10余项，荣获第十三届“谈家桢生命科学成就奖”等多个奖项；此外，徐华强博士还参与和领导过Advair（舒利迭）、AVANDIA（罗格列酮）等重磅药物的研发。
基于近三十年的积累，徐华强博士致力于在基础科学与应用科学之间搭起一座桥梁，将更多的基础研究成果转化到实际应用，针对影响人类健康的重大疾病展开药物研发。面对变革中的医药产业，他认为，“新药研发需要遵循生物学第一性原理，即遵循人体的内在生理规律。正所谓‘道法自然’，之所以有‘是药三分毒’的说法，往往是由于在药物研发过程中违背了这一原理”；与此同时，原创新药研发还是要回归药物原始创新的源泉——药物靶标的发现和确证。
核受体和GPCR两大激素受体家族，是人体两类最重要的药物靶标，也是国内外药企争相研发的热点。凯思凯迪作为一家新锐生物医药公司，即专注于靶向核受体和GPCR的创新药物研发，聚焦代谢性疾病和炎症性疾病等未被满足的重大临床需求。近日，凯思凯迪宣布完成近亿元Pre-A+轮融资，由西湖创新投资领投，高榕资本、富汇创投、金地资本等老股东继续跟投。高榕资本曾于2020年10月领投凯思凯迪Pre-A轮融资。在这一节点，高榕资本与徐华强博士展开对话，这也是高榕「未来」系列之四。
高榕资本：以核受体和GPCR为靶标，凯思凯迪核心研发团队在代谢性疾病和炎症性疾病等领域的创新药研发已经有20余年的积累。为何会二十年如一日，专注在这一方向？徐华强：人体是多组织、多器官的生命个体，组织和器官的通信依靠信号分子来完成。我们可以简单理解为在人体各组织器官之间，激素分子作为人体的主要信号分子进行生物信息的传递，从而实现相应的生理功能。多年来，我们的研究主线是通过结构生物学手段，研究激素分子的调节与作用机制，及其与疾病的关系，进而基于药物分子与激素受体相互作用的三维空间精细结构，设计新一代药物。人体的激素受体主要包含两大家族——核受体与GPCR，它们影响着人体的代谢、免疫、神经、生殖等生理过程。其中，人体共有48个核受体，包括经典的内分泌核受体、糖皮质激素受体、甲状腺激素受体等，此外还有一部分被称作孤儿受体，缺乏明确的内源性配体，但是对人体的代谢平衡也很重要，例如脂肪酸受体和胆汁酸受体。GPCR是膜受体中最大的一类蛋白家族，人体内有800多个GPCR，广泛分布于中枢神经系统、免疫系统、心血管、视网膜等器官和组织。这两大激素受体家族，也是两类最重要的药物靶标，目前已上市药物中，一半以上是靶向作用于这两类受体。可以说，现代药理学很大一部分建立在激素受体之上。例如作用于糖皮质激素受体的药物有十几种，其中两款药物迄今每年仍有几十亿美金的销售额。我们坚信，未来核受体和GPCR作为药物靶标的潜力依然巨大。在原创新药研发领域，一个企业的核心竞争力不仅在于有多少资源或者多少人员，对事物本身的认知程度也是尤为重要的。我们的核心团队在核受体和GPCR方面的认知，在国际上都是领先的。我们团队已经解析了16个核受体结构和70余个GPCR结构。这些积累与沉淀让我们坚信，在这一细分领域，我们可以走得更远、走得更稳健。高榕资本：凯思凯迪目前已经有哪些创新药管线在推进，面向哪些未被满足的重大临床需求？徐华强：凯思凯迪主要专注于代谢性疾病和炎症性疾病等未被满足的临床需求。相对科研探索的漫漫长路而言，我们每个人的生命是短暂的，一位科研工作者有效的科研周期也就是几十年。多年的生命科学研究过程中，我经常思考一个问题，即关注的科学问题是否有足够的研究价值，这种价值不仅仅包括基础研究本身的突破，也包含基础研究成果在转化和应用环节的价值延伸。同样地，创立一家医药科技企业的立足点和出发点，也要有足够的意义和价值，要能够解决影响人类健康的重大疾病问题。影响人类健康的重大疾病，包括肿瘤、代谢性疾病和自身免疫性疾病等。在一定程度上，可以说代谢性疾病患者的数量是远远超过肿瘤患者的，但针对二者的新药研发投入并不与病患数量成正比，目前仍有诸多代谢性疾病是没有药物的。目前凯思凯迪共有12条新药产品管线在推进。其中进展最快的药物——靶向胆汁酸受体（FXR）的非胆酸类完全激动剂CS0159，已于2021年10月、2022年1月分别获得美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）批准开展临床研究。目前CS0159已在美国启动了针对原发性硬化性胆管炎（PSC）适应症的临床I期试验，近期已完成Cohort II给药，且已获得FDA的PSC孤儿药认证。胆汁酸是帮助人体吸收营养的重要的乳化剂，但胆汁酸过多会损伤细胞，必须严格控制。实际上，胆汁酸受体作为药物靶标，过去20年已经有十几家公司开展药物研发，很多都失败了，失败的原因并不是临床研究中药效不好，而是安全性不好。我们通过胆汁酸受体去设计调节剂，基于这一独特的设计机制和理念，有望让我们的药物小分子同时具备良好的药效和更好的安全性。我们知道，每个复杂学科都有自己的“第一性原理”，即回归本源、基于不变的“一”再去构建整个大厦。在新药研发过程中，我们时刻遵循着生物学的第一性原理，即人体的内在生理规律。通过捕捉人体内激素分子的结构与作用规律，基于对疾病底层逻辑的认知，再去设计相应的药物分子，从而为漫长艰巨的新药研发之路锚定一个更加坚实的起点。正所谓“道法自然”，回归这一原理、消除疾病根源之后，或许未来我们可以不再有“是药三分毒”的忧虑。高榕资本：作为知名的结构生物学家，您如何看待结构生物学这一领域的发展和未来趋势？徐华强：过去70年，结构生物学奠定了现代生物学的基础。从解析DNA双螺旋结构开始，改变了人类对生命科学的认知，也成为现代生物学的基石；分子生物学的发展，离不开结构生物学的贡献。可以说，结构是功能的基础，没有结构就无法了解功能。结构也是现代药物学的基础，没有结构，人们做药物就等于盲人摸象；结构就如同一盏明灯，照亮着我们做药物设计的方向。当然，结构生物学作为一种手段，也经历了几次革命，我也亲身经历了这些技术手段的变化并感受到技术革新带来的积极影响。从早期的X射线技术，到核磁共振，再到冷冻电镜，让我们回答科学问题的效率越来越高，可以回答的生物学问题越来越广泛、越来越复杂。举个例子，我们实验室最早花了10年时间，解析了GPCR的下游信号通路——非视觉阻遏蛋白结构；而后来我们解析抑制型G蛋白复合物，同样重要的科学问题只花了1年时间。如今，我们的实验室有能力1年解析100个GPCR结构，相比最早之前10年1个的速度，目前的效率有了千倍的提升，相信未来速度还会越来越快。我个人认为，结构生物学的革命还在继续。当然，今天的人工智能技术可以帮助结构生物学进行早期认识、建立模型，但结构生物学的金标准仍然是实验结构，需要通过实验手段才能看清结构。高榕资本：我们也关注到，在推进CS0159品种研发进程的同时，您所在的上海药物所研究团队在抗击新冠病毒方面也做了很多的工作，取得了怎样的成果？徐华强：在抗击新冠疫情最关键的初期，我们关注的研究重点是新冠病毒是如何实现快速复制，以及抗病毒药物瑞德西韦是否能有效抑制新冠病毒复制。2020年2月底，在拿到新冠病毒基因复制酶RdRp基因样品后，我们团队仅仅用了46天就解析了新冠病毒重要药靶RNA复制酶和抑制剂瑞德西韦的高分辨冷冻电镜结构，首次阐述了核苷类抑制剂瑞德西韦的抑制机制（Science 368(6498):1499-1504.）。这个科学难题在当时是非常有挑战性的，比如过往对HIV复制酶或者丙肝病毒复制酶的结构解析，需要花近30年的时间。此外，我们还解析了第一个非核苷类抑制剂苏拉明结合新冠病毒RdRp的高分辨结构并阐述抑制机制（Nat Struct Mol Biol 28(3): 319-325.）；与此同时，我们团队还参与开发了口服核苷类抑制剂VV116（Cell Res 31(11): 1212-1214.），目前已在部分国家和地区获得紧急使用授权。2022年初，Omicron变异株蔓延，我们团队又对Omicron变异株刺突蛋白结合人源受体ACE2的高分辨率冷冻电镜结构进行了紧急解析，并联合其他团队攻克了Omicron变异株刺突蛋白和特异性治疗抗体JMB2002的结构，从项目立项到文章递交，仅用了18天左右的时间。就在2月8日，Science在线发表了我们关于Omicron变异株的最新科研攻关成果，阐述了Omicron为何传播迅速，也为后续广谱抗新冠抗体的设计和研发提供新思路。https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn8863
在这一过程中我们也认识到，面对重大科学问题，尤其是针对新发突发性传染性疾病的科研是等不得、拖不起的，如果团队能够凝聚在一起、日夜攻坚，加上相应的配套支持，就完全有可能利用我们的专业所长抢得抗疫的时间窗口。高榕资本：做科研工作与做一家药物研发公司，有哪些相同和不同？对于生命科学研究与创业的未来，您抱有怎样的愿景？徐华强：在创新驱动发展的新时代，一大批新药研发企业蓬勃发展，产学研的结合愈加紧密和顺畅。我自身也愈发体会到，如果科学家在完成研究的同时，还能够在科学成果的转化应用上有所施展，甚至能用技术开创一份事业，对产业发展及创新有所裨益，那应该是科研工作者的一大幸事！做科研工作，探索性比较强，允许一定的“天马行空”；运营企业则需要不一样的机制，比如目标要清晰，时效性比较强，需要有阶段性的成果交付。但二者也有相通的地方，比如团队管理方面，如何把团队凝聚在一起，激励团队围绕共同的目标和兴趣做事情。凯思凯迪目前的阶段性目标是围绕重点关注的疾病领域，期望每年能够获得高质量的PCC（临床前候选化合物）；与此同时，加快推进在研品种的临床试验，真正通过临床试验数据来验证我们所秉持的理念，这将是革命性的变化，加入这些验证数据，相信公司将会实现不俗的增长。我始终坚信，科学探索的路是越走越宽的，虽然需要解决的问题也会越来越多，挑战永远都会存在，但如果可以帮助更多人走进这个领域，就能推动学科更快发展。今天，我仍然对实验设计、发现并解决科学问题非常感兴趣，基本每天晚上都会写文章到11点以后，我也希望将这些能力传递给更多年轻的科研工作者。培养科学家就像培养奥运冠军一样，必须坚持长年累月的不懈训练，期待能够引导更多年轻科研工作者逐步掌握透过现象看到问题本质的能力，并一步一步向解决这些问题靠近。幸运的是，凯思凯迪已经建立起一支核心“研发”团队以及日臻完善的注册、临床运营团队，将共同推进我们的管线加速进入临床阶段，团队成员年轻、朝气蓬勃，有闯劲、敢于做事，并且非常团结、能够拧成一股绳。近期公司业已着手逐步筹建商业化团队，以期为后续的实质性的产品商业化运营做好提前布局。我们共同的愿景是“让病痛有药可医，助生命成就健康”，我们憧憬凯思凯迪在未来三、五年能成为一流的新药研发企业。现如今，生命科学的研究和创业正如火如荼，但或许再过50年回头来看，会感觉我们现在所处的阶段，仍好像是生物医药科学的“石器时代”，而我们只是一群钻木取火，试图照亮生命健康探索之路的先行者。但我们憧憬也坚信，在这漫漫征途中，我们点燃的火苗、发出的光和热，会照亮前路、温暖后来者。
